Nguyên nhân phổ biến nhất của cường cận giáp nguyên phát là một khối u tuyến cận giáp đơn lẻ [1] do đột biến vô tính (~ 97%). Ít phổ biến hơn là tăng sản tuyến cận giáp [2] (~ 2,5%), ung thư biểu mô tuyến cận giáp (khối u ác tính) và u tuyến ở nhiều hơn một tuyến (cùng ~ 0,5%).

Bệnh cường cận giáp nguyên phát cũng là một đặc điểm của một số rối loạn nội tiết gia đình: Bệnh đa tuyến nội tiết loại 1 và loại 2A (MEN type 1 và MEN type 2A) và cường cận giáp gia đình.

Trong mọi trường hợp, căn bệnh này là vô căn, nhưng được cho là liên quan đến việc bất hoạt các gen ức chế khối u (gen Menin trong MEN1), hoặc liên quan đến việc đạt được các đột biến chức năng (RET proto-oncogene MEN 2a).

Gần đây, người ta đã chứng minh rằng những người đến thanh lý nhà máy điện Chernobyl phải đối mặt với nguy cơ mắc bệnh cường cận giáp nguyên phát, có thể do đồng vị stronti phóng xạ gây ra.[3]